KADINDA KRONİK AĞRILI MESANE SENDROMU VE İNTERSTİSYEL SİSTİTE BAĞLI AĞRI
Kadınlarda ürogenital sistemde ağrı oluşturabilen en önemli yapılardan biri mesanedir. Ağrılı mesane sendromu ve interstisyel sistit, çoğunlukla mesane ya da pelvik bölgede ağrı ve/veya idrar sıklığı ve sıkışma ile karakterizedir (1,2,3). İnterstisyel sistit, ilk kez Hunner tarafından tanımlanmış ve mesanede ülseratif lezyon, azalmış kapasite olduğu bildirilmiştir (4). Sonraki yıllarda, interstisyel sistit tanısı için sistoskopide artmış glomerülasyonların bulunmasının yeterli olabileceği belirtilmiştir (5). Ancak, interstisyel sistit tanısında semptomların çoğunlukla atipik oluşu ve tanıda tam olarak kabul görmüş kriterlerin bulunmaması nedeni ile; Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstititüsü (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases- NIDDK) tarafından tanıda dahil etme ve dışlama kriterleri tanımlanmıştır (Tablo-1) (6).
Tablo 1. NIDDK kriterlerine göre interstisyel sistit tanı kriterleri
Dahil edilme kriterleri ( en az 2 kriter):
-Hunner ülseri – Sistoskopide glomerülasyonlar
-Mesane dolumunda ağrı, mesane boşalınca ağrıda azalma
-Sistometrogramda azalmış kapasite.
Dışlama kriterleri:
-<18 yaş, tümör varlığı – bakteriyal sistit – tüberküloz sistit
-radyasyon sistiti, – siklofosfamid sistiti – vajinit, herpes
-üretral divertikül – genital bölgede malignite
-mesane ve üreter taşı -12 saatte 5’den az uyanma -2’den az nokturi,
-12 aydan az süreli semptomlar – ürodinamide istemsiz kontraksiyonlar,
-şikayetlerin antibiyotik, antiseptik ya da analjeziklerle düzelmesi
– Mesane kapasitesinin 300 – 400 mL’den fazla olması
Uluslararası Kontinans Derneği (ICS), interstisyel sistit tanısında “ağrı”yı ön plana çıkararak, bu klinik durumu Ağrılı mesane sendromu / İnterstisyel sistit olarak tanımlamış ve “ispatlanmış enfeksiyon ya da belirlenmiş başka bir patoloji olmaksızın mesane dolumuna bağlı olarak oluşan suprapubik ağrı ve artmış gündüz ve gece idrar sıklığı” olarak ifade etmiştir (9). İnterstisyel sistit tanımı yalnızca, sistoskopide ve biyopside tipik bulguların görüldüğü ağrılı mesane sendromlu olgulara ayrılmıştır. Son olarak, tanı kriterleri ve sınıflamaları üzerinde Avrupa İnterstisyel Sistit Çalışma Derneği (ESSIC) uluslararası bir konsensus oluşturmak için kriterleri yeniden gözden geçirmiştir. Buna göre; interstisyel sistit ya da ağrılı mesane sendromu yerine, “Mesane ağrı sendromu” teriminin kullanılması önerilmiştir. Mesane ağrı sendromu, mesane ile ilişkili kronik pelvik ağrı, basınç veya rahatsızlık hissi olarak tanımlanmış ve sürekli sıkışma hissi ve idrar sıklığı gibi en az bir başka üriner sistem şikayetinin de eşlik ettiği bir rahatsızlık olarak tanımlanmıştır (10). Semptomların kronik (>6 ay) olması, pelvik ağrı, basınç ve rahatsızlığın mesane dolumu, sıkışma ve idrar sıklığı ile ilişkili olması ve pelvik bölgeye ait semptom(lar) verebilecek pek çok hastalığın da bulunmaması gerektiği vurgulanmıştır. ESSIC sınıflamasında en çarpıcı nokta mesane ağrı sendromu tanısı için sistoskopi yapılması gerekliliğinin vurgulanmasıdır (10). Avrupa Üroloji Birliği (EAU) de, mesane ağrı sendromu tanımını kullanmakta ve mesane dolumu ile suprapubik bölgede ve mesanede ağrı, idrar sıklığında artma ve nokturinin bulunması şeklinde tanımlamaktadır (2).
ETYOLOJİ
Ağrılı mesane sendromu/ interstisyel sistit etyolojisi hala tam olarak bilinmemektedir. Santral nörolojik mekanizmalar, genetik/ailesel etkenler, ürotelyal, immünolojik ve enfeksiyöz nedenleri içeren farklı pek çok teori öne sürülmüştür.
Enfeksiyon: Bakteriyal, viral ya da kültürde çok zor üretilen mikroorganizmalar ile Helicobacter pylori, Gardneralla vaginalis ya da lactobasillerin ağrılı mesane sendromu/ interstisyel sistitte rol oynayabileceği öne sürülmüştür. Ancak, çok gelişmiş kültür ortamları bakteri ya da virus izolsayonunda başarılı olmamış, mikroorganizma DNA’sı çoğunlukla ortaya konamamıştır (19). Yalnızca, Domingue ve ark., interstisyel sistitli hastaların %29’unda mesane dokularında bakteriyel 16S rRNA genleri tespit edebilmişlerdir (20).
Ürotelyal bariyer disfonksiyonu/epitelyum hasarı: Mesane mukozası glikozaminoglikan (GAG) adı verilen ince bir tabaka ile örtülüdür. Ürotelyumu zararlı maddelere karşı koruma ve bu maddeleri alt tabakalara geçirmeme görevi gören bu yapının interstisyel sistitte hasarlı ya da geçirgen olduğu öne sürülmektedir. Buna bağlı olarak da toksik maddeler olan üre, kalsiyum ve potasyumun ürotelyumdan geçişi sonrası sinir depolarizasyonu, ağrı ve interstisyel sistititin diğer tipik bulguları ortaya çıkabilir (2, 18, 21). Geçirgenliği artmış bir ürotelyal yapı ağrılı mesane sendromu/interstisyel sistit etyolojisinde önemli rolü olan bir değişikliktir. Ancak, etyolojiyi tek başına açıklamada yetersizdir.
Artmış mast hücre sayısı (detrüzör mastositoz teorisi): İnterstisyel sistitte mesanede artmış mast hücreleri bulunur. Mast hücreleri histamin, serotonin, eozinofilik kemotaktik faktör, lökotrienler ve sitokinler gibi pek çok irritan madde salgılayarak ağrı, hiperemi, fibrozis ve enflamasyon gelişiminde rol oynayabilir (18, 22, 23). Klasik ülser saptanan interstisyel sistitli hastalarda mesanede mast hücre sayısı kontrol grubundakilere göre 10 kat daha fazla bulunmuştur. Ancak, ülseratif lezyon olmayan interstisyel sistitli hastalarda mast hücre sayısı normal ya da çok az artmış bulunmuştur (22, 24, 25).
Nörojenik enflamasyon: Ağrılı mesane sendromu/ interstisyel sistit, kronik viseral ağrı sendromu olan diğer hastalıklarla ortak özellikler taşır: ağrı lokalizasyonunu tam yapamama, komşu yapılara yayılan ağrı, etyolojisi belli olmayan enflamatuar değişiklikler. Mesane biyopsilerinde artmış substance P varlığı nörojenik enflamasyonun bir göstergesi olarak kabul edilmektedir (26). Ağrı bazı olgularda mesane çıkarılsa bile devam edebilir, bu da santral sinir sisteminin de ağrıda rolü olduğunu göstermektedir (18).
İnterstisyel sistitteki ağrının kaynağı olarak bugün için sinir yolaklarındaki değişikliklerin önemli rol oynadıkları belirtilmektedir. Östrojenin, mesane yüzeyinde sinir büyüme faktörünün konsantrasyonunu artırdığı, bunun da ağrı ve enflamasyonu daha da artırdığı bildirilmiştir. Östrojene bağlı oluşan bu değişiklikler, hastalığın kadınlarda neden daha sık gözlendiğine ışık tutabilecek bir veridir (18).
Otoimmün mekanizmalar: Ağrılı mesane sendromu/ interstisyel sistitli hastalarda ilk kez 1970’de mesane ürotelyumuna bağlanabilen antikorlar tespit edilmiştir (27). Sonraki yıllarda, bu hastalarda ürotelyum ve submukozal CD8+ ve CD4+ T lenfositleri, B-lenfositleri ve plazma hücre sayıları da normal mesane duvarındaki sayılara oranla anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur. Aynı şekilde, IgG, IgA ve IgM de interstisyel sistitli olgularda artmış olarak bulunmuştur (28,29). Bazı olgulardaki antinükleer antikor varlığı, interstisyel sistitte de sistemik lupus eritamatozis (SLE) benzeri bir reaksiyon gelişebileceği teorisini ortaya çıkarmıştır (30,31). Bu hastalarda SLE saptanma oranı normal popülasyona göre 30 kat artmış olarak bulunmuştur (32). Aynı şekilde, Sjögren sendromu ile olan potansiyel ilişki de dikkat çekicidir (33). HLA-DR moleküllerinin ürotelyum tarafından aşırı ekspresyonu ve T-helper hücrelerinin aktivasyonunun ürotelyum hasarına yol açabileceği ve semptomların ortaya çıkışında rol oynayabileceği öne sürülmüştür (34).
Büyüme faktörleri ve antiproliferatif faktörler: İnterstisyel sistitli hastalarda idrarda heparin bağlı epidermal büyüme faktörü benzer büyüme faktörü (HB-EGF) oranlarının düşük olduğu, bunun da hasara uğrayan mesane epitelyum yapısını onarmayı engelleyebileceği bildirilmiştir. Aynı şekilde sinir büyüme faktörünün de (NGF) ağrılı mesane sendromu/ interstisyel sistit etyolojisinde rol oynayabileceği öne sürülmüştür (18, 35, 36).
Diğer teoriler: Ağrılı mesane sendromu/ interstisyel sistit ya da mesane ağrı sendromunda artmış sempatatik uyarı ve pürinerjik iletide aktivasyon olduğu bildirilmiştir. Periferal sinir sistemi Schwann hücrelerinde bulunan S-100 proteinin mesane ağrı sendromlu hastalarda kontrol olgularına göre daha düşük bulunmuştur (37,38). Katekolamin sentezinde hız sınırlayıcı enzim olan tirozin hidroksilazın da doku konsantrasyonu artmış olduğu ve bu nedenle otoimmün cevabın bu hastalarda farklı olduğu öne sürülmüştür (39).
Hipoksi: Subürotelyal düzeyde azalmış mikrovasküler yoğunluk ve buna bağlı hipoksinin, interstisyel sistitli hastalarda azalmış doku perfüzyonuna yol açabileceği bildirilmiştir. Bu teoriye bağlı olarak da; hiperbarik oksijen tedavisi ile ilgili çalışmalar yapılmaktadır (40, 41). NIDDK, etyolojide nitrik oksit, sensoriyel ve sempatik sinir sistemi bileşenleri, idrar ve mesane belirteçleri, idrar antiproliferatif faktörleri, nörojenik enflamasyon, immün düzenleyiciler, afferent plastisite üzerinde de çeşitli çalışmalar yürütmektedir (18).
TANI
Ağrılı mesane sendromu/interstisyel sistit tanısı çoğunlukla diğer patolojilerin varlığının dışlanması ile konulur. Tanıda, detaylı öykü, ürogenital sistem ve pelvik tabanın da incelendiği detaylı fizik muayene, sorgulama formları, idrar incelemeleri, işeme günlüğü çizelgesi, gerekli olgularda sitoloji, sistoskopi, hidrodistansiyon ve laparoskopi uygulanabilir (2, 3, 18, 60).
Semptomlar: Ağrı, gündüz ve gece artmış idrar sıklığı ve sıkışma atakları en sık semptomlardır. Alt üriner sistem şikayetlerinin yoğun olduğu interstisyel sistit olgularında, işeme alışkanlıkları ve semptomlar açısından üç günlük bir işeme çizelgesi de önerilir (61). Hastalarda bu semptomlara yol açabilecek üriner enfeksiyon, taş, tümör gibi patolojilerin varlığı kontrol edilmelidir (2, 3, 23). Bogart ve ark.’nın yapmış oldukları bir metaanalizde, 6 ayrı çalışmada % 63-92 oranında ağrı, % 84-98 sıkışma, % 80-92 idrar sıklığında artış, % 61-89 nokturi, % 45-57 disparoni ve % 26 oranında idrar kaçırma bildirilmiştir (62). Benzer şekilde; Koziol ise hastaların % 92’sinde idrar sıklığında artma, yine % 92’sinde sıkışma atakları ve % 70’inde de pelvik ağrı olduğunu saptamıştır (32). Pek çok hastada, ağrı mesane dolumu ile paralel olarak artar ve idrar yapınca ağrı azalır ya da kaybolur. Hastalarda azalmış mesane kapasitesi ve düşük işeme hacimleri bulunabilir (61).
Semptomların objektif olarak gösterilmesinde pek çok sorgulama formu kullanılabilir. Ancak, ağrılı mesane sendromu/interstisyel sistit için en çok kabul gören ve semptomlara özgü değerlendirme olanağı tanıyan iki sorgulama formu O’Leary-Sant semptom skorlaması ve Pelvik ağrı, sıkışma/idrar sıklığı semptom skalasıdır (PUF) (63,64). Bunun dışında, McGill ağrı sorgulaması ve görsel ağrı skala (VAS) kullanımları da söz konusudur (65). O’Leary-Sant semptom skorlamasında sıklık, sıkışma, gece idrar sıklığı, ağrı ve ağrı tipleri sorgulanır. PUF semptom sorgulamasında ise 12 soruda sıklık, sıkışma, seksüel fonksiyon ve mesane ya da pelvik ağrı sorgulanır (63,64). Parsons ve ark., asemptomatik olgularda PUF skorunu 3 ya da daha düşük olarak bulmuşlardır. Öte yandan interstisyel sistitli olgularda PUF skoru her zaman 10’nun üstünde bulunmuştur (64,66).
Laboratuar incelemeleri: İdrar analizi ve idrar kültürü tüm hastalarda yapılmalıdır. İdrar sitoloji incelemesi hematürili, 40 yaşından büyük erkek hastalarda ve yine sigara içen tüm olgularda endikedir (67). Ürodinami, tanıda opsiyonel bir test olarak kabul edilmektedir. ICS ya da ESSIC tanımlamalarına göre ürodinami gerekli değildir ve klinikte sınırlı bilgi verir (3).
Sistoskopi: NIDDK sınıflamasına göre sistoskopi ve hidrodilatasyon tanıda mutlaka kullanılmalıdır. ICS’e göre ise sistoskopi opsiyonel olarak tanımlanmıştır (9,61). Sistoskopide, interstisyel sistit için tipik bulgu ve NIDDK’a göre otomatik tanı kriteri Hunner ülseridir. Ülser, mesane mukozasında ortasında solukluk bulunan yama şeklinde kırmızı alanlar ve bu soluk skar alanına doğru oluşmuş yarık ya da ince damarsal yapılaşmalar olarak tanımlanır (4). Sistoskopide ikinci bir uygulama anestezi altında hidrodistansiyondur. Simfizis pubisten yaklaşık 80 cm’lik daha yüksekte akışın izlendiği bir rezervuar ile mesane dolumu gerçekleştirilmelidir. Distansiyon öncesi damarsal yapılar, yırtılmalar, ülser bölgeleri, skar ya da diğer mukozal değişiklikler belirlenmelidir. Dolum sırasında gözlem gereklidir. Dolum sonrası 2-3 dakika süre ile bekleyerek mesane sıvısı boşaltılır. Herhangi bir renk değişikliği incelenir. Boşaltılan sıvı hacmi mesane kapasitesi olarak kaydedilir. Mukozada glomerülasyonların artıp artmadığı gözlenir. İkinci bir dolumda bu kez mesane 2/3 hacme kadar doldurulur ve değişiklik olup olmadığı saptanır (61). Hastalarda sistoskopide Hunner ülseri görülme oranı % 6-50 oranında bildirilmiştir (68,69). Ülser olmayan interstisyel sistitli olgularda sistoskopi başlangıcında glomerülasyon, mikro damarlanmalar görülmeyebilir. Bu bulgular hidrodistansiyonla daha sonra belirir (2,23). Ancak, literatürde pek çok çalışmada glomerülasyonların interstisyel sistite özgü bir bulgu olmadığı belirtilmiştir. Normal kişilerde de mesane dolumu ile glomerülasyon saptanabileceği ya da interstisyel sistitli hastalarda glomerülasyon olmayabileceği bildirilmiştir (2,70,71,72).
Sistoskopi ve/veya hidrodilatasyon, bazı hastalarda Hunner ülserleri ya da şiddetli glomerülasyon gibi tanıyı güçlendirecek verileri ortaya çıkarabilir. Bu nedenle, ESSIC, sistoskopi ve biyopsi ile objektif veriler elde etmenin farklı çalışmalarda standardizasyon ve sonuçların karşılaştırılmasına olanak sağlayacağını öne sürmekte ve mesane ağrı sendromunda bu iki yöntemin kullanılarak tanı konulması gerektiği belirtilmektedir.
TEDAVİ
Davranışsal tedaviler/diyet değişiklikleri: İnterstisyel sistit tedavisinde ilk uygulamalar genellikle psikolojik destek, davranış değişiklikleri, stres azaltımı, diyet alışkanlıklarında değişiklik olarak sayılabilir. Mesane eğitimi, işenen idrar hacmini artırmada ve idrar sıklığını azaltmada yardımcı olabilir ancak, ağrının en önemli semptom olduğu hastalarda anlamlı fayda sağlamayabilir (81).
Pelvik taban tedavisinin ve biyofeedback uygulamasının, özellikle yüksek tonuslu pelvik disfonksiyonu olan olgularda ağrı tedavisinde yararlı olabileceği bildirilmiştir (53).
Hafif egzersiz uygulamaları, çok sıkı kıyafetler giymeme, semptomları ortaya çıkaran durumlardan kaçınma ve diyet alışkanlıklarını değiştirme bazı hastalarda semptomların azalmasına katkı sağlayabilir (82,83). Bazı gıdalar, içecekler, acı, baharat, kahve ve alkol alımının kıstlanması ile hastaların semptomlarında anlamlı düzelme olduğu bildirilmiştir (32,84,85). Ancak, interstisyel sistitli hastalarda diyet alışkanlıklarının değiştirilmesi ve sakınılması gereken gıdaları inceleyen randomize kontrollü bir çalışma yapılmamıştır.
Oral tedaviler:
– Sodyum pentozan polisülfat (Elmiron®) bir heparin benzeri ajan olup ürotelyum glikozaminoglikan tabakadaki eksik yapının onarılması için kullanılmaktadır. İnterstisyel sistit tedavisi için FDA onayı almış tek ajandır. Glikozaminoglikan tabakanın onarılması dışında hastalarda idrardaki toksik maddelere bağlanarak da etki gösterdiği öne sürülmüştür (86). En az 100 mg’lık başlangıç dozu ile tedavi önerilir ve dozun daha yüksek (600 veya 800 mg/gün) olduğu durumlarda daha iyi yanıt elde edilebileceği belirtilmiştir. Semptomatik açıdan rahatlama 6 ay-1 yıl sürebileceği için tedavide uzun süreli ilaç kullanımı önerilmektedir (14). Pek çok farklı çalışmada hastaların %30-40’ında semptomların yarı yarıya azaldığı bildirilmiştir (14). Bir başka çalışmada, hastaların %28’inde Elmiron tedavisi ile düzelme bildirirken, plasebo uygulanan grupta düzelme %13 olarak saptanmıştır (87). Sodyum pentozan polisülfat, interstisyel sistit tedavisinde kullanılan en önemli oral ajanlardan biridir ve önerilme derecesi B olup, diğer oral kullanılan ilaçlara göre daha yüksektir (3).
– Amitriptiline: Trisiklik bir antidepresan olan amitriptilinin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber mast hücre stabilizasyonunda rol oynar. Bunun dışında, asetil kolin reseptör blokajı, H1 reseptör blokajı ve presinaptik serotonin geri alım inhibisyonu yaparak ağrılı uyaranların iletimini de düzenlediği öne sürülmüştür (88). Bu özelliği ile mesane kapasitesinde artış, interstisyel sistit semptomlarında anlamlı azalma oluşturabilir (89). Tedavide diğer antidepresan ilaç kullanımları da denenmektedir, ancak hiç biri ile ilgili kontrollü randomize çalışma bulunmamaktadır (14). Amitriptilinle yapılan prospektif, çift-kör ve plasebo kontrollü bir çalışmada, 50 hastalık bir seride 4. ay sonunda ilaç kullanan grubun %42’sinde, plasebo alan hastaların ise yalnızca %13’ünde semptom skorlarında anlamlı düşme bildirilmiştir (89). Başlangıçta amitriptilin yatmadan 1 saat önce ilk 3 hafta boyunca 10 mg dozunda alınmalı, daha sonra kademeli olarak 25 mg’a çıkarılarak hasta tolere ettiği ölçüde 75mg’a kadar yükseltilebilir (14).
– Hydroxyzine (Atarax®): Bir histamin (H1) antagonisti olan hydroxyzine mast hücre degranülasyonunu inhibe ederek etki gösterir. Aynı zamanda antikolinerjik, anjiyolitik ve analjezik etkileri de vardır (90). Sedasyon ve kas gevşemesi gibi yan etkileri olabilir (91). NIDDK’nın yapmış olduğu bir çalışmada plaseboya oranla hydroxyzine tedavisinin % 10 daha fazla iyileşme gösterdiği bildirilmiştir (92).
– Cimetidine: H2 histamin reseptör antagonistidir. Günde iki kez 400 mg dozunda kullanılabilir (3). 36 hastalık bir seride yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada cimetidine alan hastalarda suprapubik ağrı ve idrar sıklığı skorlarında daha fazla düzelme bildirilmiştir (93).
– Antikolinerjik/antispazmotikler: Mesanede önlenemeyen kontraksiyonlar, interstisyel sistit/aşırı aktif mesane birlikteliğinde semptomatik olarak uygulanabilir (14).
– Diğer oral ajanlar: Suplatast Tosilate, bir immün sistem düzenleyicisi olup IgE üretimi ve eozinofili açısından T helper hücrelerini baskılar (94). Quercetin, antienflamatuar özellikte bir ajan olup diğer ilaçlara ilave olarak kullanılabilir. Klinikte kullanımları olan ancak önerilme dereceleri düşük diğer oral ilaçlar ise: Analjezikler, antibiyotikler, antikonvülzan ilaçlar, gabapentin, siklosporin, kortikosterioidler, opioidler, SSRI ilaçlar (duloksetin, …vb), lökotrien inhibitörleri, üriner anestetikler, alfa-blokerler, vitamin E, Nifedipine, gabapentin, azathioprine, L-arjinin, rekombinan insan büyüme faktörü (2,3,95,96).
İntravezikal uygulamalar:
İntravezikal ilaç uygulamaları ile hedef yapıya yüksek konsantrasyonda tedavi uygulanır. Daha az sistemik yan etki ve daha çok semptomatik rahatlama bildirilmişse de; kateterizasyon, yüksek maliyet, ağrı, enfeksiyon riski ve lokal yan etkiler söz konusudur (2,95).
-Dimetil sülfoksit (DMSO): DMSO kimyasal yapısı sonucu membranlardan difüzyonla geçerek anti-enflamatuar, analjezik ve kas gevşetici etkiler gösterir (3,95). İnterstisyel sistitli 33 hastada yapılan ve %50 DMSO ile plasebo karşılaştırmalı bir çalışmada semptomlarda ilaçla %53 subjektif iyileşme, plasebo ile %18 düzelme bildirilmiştir. Objektif olarak da sırası ile %93 ve %35 düzelme saptanmıştır (97). DMSO etkisi 72 saate kadar sürebilir ve ilaç uygulanımı sırasında üriner enfeksiyon, yeni mesane biyopsi öyküsü uygulama için kontrendikasyonlardır. İlaç uygulaması sonrası sarımsak benzeri bir koku oluşabilir (2,95).
– Lidokain: İntravezikal lidokain uygulaması ile özellikle ağrının giderildiği ve tedavide başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Tek başına, ya da heparin ve sodyum bikarbonatla kombine edilerek verilebilir (98,99).
-Bacillus Calmette-Guerin (BCG): Literatürde BCG uygulamaların ait kontrollü randomize prospektif çalışma sonuçları bulunmamaktadır. Küçük hasta sayılı bir araştırmada, interstisyel sistit tedavisinde BCG ve plasebo uygulamaları ile tedavide sırası ile %60 ve %27 başarı bildirilmiştir (100). Ancak, geç dönem sonuçlar bu başarıyı teyit etmemiştir. BCG uygulaması ile ilgili faz III çalışması da bulunmamaktadır (2,14,95).
-Pentozan polisülfat: Oral kullanımı sonrası emilim ve biyoyararlanımı düşük olduğu için intravezikal uygulanımı önerilmiştir (2,95). Plasebo kontrollü yapılan 20 hastalık bir çalışmada 300 mg pentozan polisülfat (50 mL izotinik içerisinde) haftada 2 kez 3 ay boyunca uygulanmıştır. 3 ay sonunda pentozan grubunda 4, plasebo grubunda 2 hastada anlamlı rahatlama bildirilmiştir (101).
-Heparin: Kronik olarak 10.000-20.000U/10mL izotonikle uygulanımı ile mesane yüzeyinin kaplanması hedeflenir. İntravezikal olarak 10.000-25.000 Ü dozlarında uygulandığı çalışmalarda heparinle semptomlarda anlamlı düzelme bildirilmiştir (102,103).
-Hiyaluronik asit (hiyaluronan): Doğal bir glikozaminoglikandır. Morales 25 hastada yedi haftalık bir tedavi sonrası %71 cevap elde etmiştir (104). Shao ve ark., ise hidrodistansiyon sonrası hiyaluronan ve heparin uygulanan hastalarda 6 ve 9. aylar sonunda hiyaluronan uygulanan olgularda semptomatik olarak daha fazla rahatlama saptamışlardır (105).
-Kondroitin sülfat: Bir başka glikozaminoglikan olan kondroitin sülfatla ile ilgili literatürde yapılmış az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bir ay boyunca intravezikal 40mL haftada bir kez uygulanması, daha sonra aylık dozlarla 1 yıl tedavinin devamı önerilmektedir (95,106).
-Vanilloidler: Kapsaisin ve Resiniferotoksin (RTX) duysal nöronları düzenleyerek ağrı ve interstisyel sistit tedavisinde kullanılabilirler. RTX uygulaması ile gündüz ve gece idrar sıklığı, ağrı semptomlarında %50 azalma bildirilmiştir (107). Öte yandan, Payne ve ark., intravezikal RTX (0.01 mM – 0.1 mM) ya da plasebo ile tedavi ettikleri hastalarda 12 haftalık takip sonunda ağrı, sıklık, sıkışma, gece idrar sıklığında anlamlı düzelme olmadığını bildirmişlerdir (108).
-Botulinum toksin enjeksiyonları: Lokal ya da genel anestezi ile uygulanabilir. Nörojenik mesane disfonksiyonu, aşırı aktif mesanede etkin bir şekilde kullanım alanı olan Botoks uygulamasının afferent C lifleri üzerinde anti-nosiseptif etkileri nedeni ağrılı mesane/interstisyel sistitte de kullanılabileceği bildirilmiştir. Smith ve ark., Botulinum toksinle tedavi ettikleri 13 hastada 3.7 aylık ortalama takipte %69 düzelme bildirmişlerdir (109). Giannantoni ve ark. ise 14 hastalık serilerinde 200 U Botulinum toksin uygulamış ve 3 aylık kısa takip süresinde semptomlarda %85.7 düzelme saptanmıştır (110).
Diğer ilaç uygulamaları ve araştırma konuları: Klorpaktin WCS-90 (Sodyum oxychloresene) %0.4, Gümüş nitrat, hidrokortizon, Nano-gümüş partikülleri, Mikofenolat mofetil, MN-001 ( mast hücre stabilizatörü), Montelukast (lökotrien reseptör antagonisti) ve lipozom uygulamalarıdır.
Girişimsel tedaviler:
-Hidrodilatasyon: Mesanenin sıvı ile genişletilmesi, hem tanı hem de tedavi amaçlı kullanılabilir. Bilinen en eski ve geleneksel tedavi yöntemidir (95). Hastaların %60’ında 4-12 ay boyunca semptomların yok olmasına yol açtığı bildirilmiştir (14). Bir başka çalışmada, Dunn ve ark., 14 aylık bir sürede 25 hastanın 16’sında semptomların tamamen kaybolduğunu saptamışlardır (111). Öte yandan Badenoch ve ark., ise 56 hastalık bir seride 44 olguda hiçbir düzelme olmadığını bildirmişlerdir (112). Sıvı ya da balonla mesane genişletmeler sonrası az da olsa semptomlarda azalma bildirilmiştir. Semptomatik düzelmenin mekanizması olarak da; gerilmeye bağlı HB-EGF artışı ve antiproliferatif faktörde azalma olması gösterilmiştir (113).
-Hiperbarik oksijen: %100 hiperbarik oksijen inhalasyonu ile yapılan tedavi sonrası 4 hastada anlamlı iyileşme, 2 hastada ise semptomlarda geçici düzelme gözlenmiştir (114). Literatürde hasta sayısının kısıtlı olduğu kanıt düzeyi düşük çalışmalarda hiperbarik oksijen tedavisinin güvenli ve kolay uygulanan bir yöntem olduğu bildirilmiştir. Ancak, yüksek maliyet, kolay ulaşılamama, uzun süreli bir tedavi olması gibi dezavantajları bulunmaktadır (2,95).
-Nöromodülasyon: Tek taraflı sakral sinir stimülasyonunun (S3), uzun süreli ve tedaviye dirençli olgularda yararlı olabileceği bildirilmiştir. Ancak, ağrılı mesane sendromu/interstisyel sistitte, nöromodülasyonun ağrı tedavisinde yeterli olamayabileceği de öne sürülmektedir (115,116). Son dönemlerde kaudal epidural, pudendal sinir stimülasyonları ile ilgili çalışmalar da yürütülmektedir .
-Elektromotiv ilaç uygulaması (EMDA): İyontoforez yöntemi ile ilaçların uygulandıkları alanda daha iyi penetre olmalarını sağlayan bir sistemdir (2). Bu uygulama ile mesaneye lidokain, epinefrin ve deksametazon uygulanan çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmalarda, olguların %25-61’inde semptomlarda geçici bir süre için tam düzelme bildirilmiştir. EMDA tedavisi ümit verici bir yöntem olarak görülse de, pahalı oluşu ve kontrollü çalışmaların bulunmayışı dezavantajlarıdır (119,120).
-Transüretral rezeksiyon, koagülasyon: Ülser olan olgularda rezeksiyon ve koagülasyonu hedefleyen bir tedavidir. Ülserin bulunmadığı hastalarda önerilebilen bir tedavi değildir. Tedavi uygulanan olgularda semptomlarda hafifleme ya da kesilme söz konusudur. Ancak kesin bir tedavi yöntemi olmayıp hastalığın ortadan kaldırılması da gerçekleşmez (2).
-Diğerleri: Akupunktur, hipnoz, fizyoterapi, intravajinal stimülasyon gibi girişimsel uygulamalar tedaviye dirençli olgularda denenmektedir. Tamamlayıcı tıp olarak uygulanan akupunktur ya da hipnozla olgularda geçici bir süre için düzelme bildirilmiştir. Ancak, tedavi algoritmalarında henüz bu yöntemlere yer verilmemekte ve bilimsel anlamda da geniş kabul görmemektedirler (121,122).
Cerrahi: Diğer tedavilerle yanıt alınamayan ve çok şiddetli semptomları olan hastalarda son seçenek uygulamadır. Supra-trigonal, sub-trigonal ya da radikal sistektomi olarak 3 farklı cerrahi uygulanabilir (2). Tek başına mesane ogmentasyonu önerilmemektedir. Supratrigonal mesane çıkarımı ve enterosistoplasti / ogmentasyon ile subtrigonal sistektomiye göre daha başarılı sonuçlar elde edilmektedir. Sistektomi ve ileal konduit bugün için gelişmiş ülkelerde cerrahi tedaviler içerisinde uygulanmaktadır. Hastalar, sistektomi ve/veya kontinan ya da basit diversiyon uygulaması sonrasında nüks olabileceği ve ortotopik mesanede ağrının tekrar gelişebileceği konusunda bilgilendirilmelidirler (2,3).